小分子降解剂——分子皂

接着，我们来讲讲另外一种新型“大分子即成”。Benjamin Cravatt 团队找到了新的 E3 连结酶新成员 DCAF16，一种目前很难典籍另据过关的系统的多肽 (在哺乳动若无里倾斜度保守，但啮齿动若无却不存在的多肽)，此类 “大分子即成” 以小分子标记 DCAF16 的形式，依赖性促使核反应酶水解。DCAF16 连结酶的发现

Benjamin Cravatt 团队在之前的工作里鉴定显露一些与半乳糖相辅相成小分子片段，作者专指 “**” 片段 (Scoutfragment)。它们能 “详细信息” 显露人类酶组里可配体的半乳糖，包括一些从未被深入研究的脯氨酸解构连结酶。作者将 KB02、KB03、KB05 三个“**”片段连结在 FKBP12 很低竞争性的配体 SLF 上。发现 KB02-SLF、KB03-SLF、KB05-SLF 均未扭转胞质酶 FKBP12 很低水平。其里，KB02-SLF 显著增很低核反应酶 FKBP12 的很低水平。

贫乏性的 Cullin-RING 脯氨酸连结酶 (CRL) 类 E3 连结酶诱导剂 MLN4924 抑制了 KB02-SLF 诱导的核反应 FKBP12 水解，得出结论 KB02-SLF 是通过 CRL 的抑制作用促使了核反应定位 FKBP12 的酶酶体水解。通过酶质组学以及 DCAF16 的 shRNA 沉默进一步确定 CRL 类 E3 脯氨酸解构连结酶为 DCAF16。

DCAF16 在诱导核反应酶水解的现实生活里是如何被标记的？

串联铯 (MS/MS) 深入研究和定点诱变实验得出结论，KB02-SLF 是标记了 DCAF16 的 Cys177-179 三个半乳糖反应物。其里 DCAF16 里的 C177 和 C179 为想像里有可能是诱导 FKBP12 水解的关键的反应物。最后，作者构建的 KB02-JQ1 双系统大分子 (诱导核反应酶 BRD4 水解)，在敲除的 DCAF16 线粒体里，KB02-JQ1 诱导的 BRD4 水解则被诱导。

DCAF16 的发现，在 CRBN 和 VHL 的酶水解剂的一新，拓展了酶水解剂的开发与应用前景。同时，依赖性促使核反应酶的水解，避免水解了同双系统解构合若无相辅相成的胞质酶。另外，较少成分的 DCAF16 标记就可支持配体诱导的酶质水解，而未被标记的 DCAF16 一直能调节其底若无，使酶水解剂能这样一来受到 DCAF16 内源底若无的干扰。

关的产品

MG-277

MG-277是一种由 PROTAC 水解剂转解构而来的大分子即成。MG-277 诱导里等往往的 MDM2水解。MG-277 以非 p53 的形式倾斜度理论上地诱导肿瘤线粒体的发育，对 RS4;11 线粒体和 p53 突变体 RS4;11/IRMI-2 线粒体的 IC50 计有 3.5 nM 和 3.4 nM。MG-277 理论上的诱导翻译终止变异 GSPT1的水解，DC50 为 1.3 nM。MG-277 具有理论上的抗癌活性。

KB02-SLF

KB02-SLF是一种核反应 FKBP12水解剂 (molecular glue)。KB02-SLF 通过小分子标记 DCAF16 (E3 ligase) 促使 FKBP12水解，并可以大大提很低生若无系统里酶质水解的持久性。KB02-SLF 由 SLF 与脯氨酸 E3 连结酶配体 (KB02) 通过 linker 连结而成。KB02-JQ1KB02-JQ1是一种很低贫乏性 BRD4水解剂 (molecular glue)。KB02-JQ1 通过小分子标记 DCAF16 (E3 ligase) 促使 BRD4水解，并可以大大提很低生若无系统里酶质水解的持久性。KB02-JQ1 由 JQ1 与脯氨酸E3 连结酶配体 (KB02) 通过 linker 连结而成。

Pevonedistat

Pevonedistat(MLN4924) 是一种理论上，贫乏性的 NEDD8 活解构酶 (NAE) 诱导剂，IC50 为 4.7 nM。NEDD8 活解构酶参与 CRL 作用于的第一步，通过作用于 NEDD8 并随后转移到 Ubc12，NEDD8 唯一可的 E2 相辅相成酶。

参考典籍

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